叙述了1950年到2000年中国农村50年的历史，围绕土地这个沉重的话题，阐释了农民与土地的种种关系，并透过生死轮回的艺术图像，展示了新中国成立以来中国农民的生活和他们顽强、乐观、坚韧的精神。

 　　小说的叙述者，是土地改革时被枪毙的一个地主，他认为自己虽有财富，并无罪恶，因此在阴间里他为自己喊冤。在小说中他不断地经历着六道轮回，一世为人、一世为马、一世为牛、一世为驴……每次转世为不同的动物，都未离开他的家族，离开这块土地。小说正是通过他的眼睛，准确说，是各种动物的眼睛来观察和体味农村的变革。

 　　地主西门闹一家和农民蓝解放一家的故事充满了吊诡和狂热，唏嘘和罹难。当转世为人的“大头儿”终于执著坚定地叙述时，我们看到了一条生气沛然的人与土地、生与死，苦难与慈悲的大河，流进了我们的心田。

 　　在莫言对伟大古典小说呼应的那一刻，聆听到了“章回体”那最亲切熟悉的大音；莫言承受着生死疲劳的磨砺以及冤缠孽结，将中国人百感交集、庞杂喧哗的苦难经验化为纯美准确的诗篇，祈祷祖国庄严、宁静、祈望人类丰沛的生命祥和、自然。

 　　《生死疲劳》将六道轮回这一东方想象用中国古典文学草蛇灰线的方式，隐没在全书的字里行间，写出了农民对于土地无比执著的颂歌和悲歌。据莫言介绍，这部长达55万字的小说，由于构思成熟，他共用了43天的时间就写好了。“在写作中，我丢掉了电脑，重新拿起软毛笔，创作的激情从笔下汹涌而出。”由于小说写得快且长，莫言为此反而感到不安，怕因一时的疏忽而为文本带来瑕疵。 

　　由于莫言首次尝试近似章回体的叙述方式，从而使小说在阅读时有类似阅读中国古典小说的快感。对此，莫言解释说，他并不是刻意为之，而是因小说叙事的需要，尤其是为了区别章节之间的界限。